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2016年1月26日，《Nature》在線發(fā)表了題為《Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2》的研究論文，首次宣布建立了攜帶人類自閉癥基因的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，為深入研究自閉癥的病理與探索可能的治療干預(yù)方法提供了重要基礎(chǔ)。該研究由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所仇子龍研究組與神經(jīng)所蘇州非人靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作完成。天昊生物參與完成了轉(zhuǎn)基因CNV檢測(cè)和斷點(diǎn)分析，天昊生物信息部李才華經(jīng)理參與了部分研究成果圖的繪制。

背景：

• 孤獨(dú)癥，又稱自閉癥，最早在 1943 年由美國(guó)兒童精神科醫(yī)生 Leo Kanner提出。
• 自閉癥是一類多發(fā)于嬰幼兒期的發(fā)育性神經(jīng)精神疾病，患者多會(huì)表現(xiàn)出社交障礙、重復(fù)性刻板行為和焦慮抑郁等行為及情緒的異常，目前沒(méi)有有效的治療方法。
• 為了更好的開(kāi)展自閉癥的基礎(chǔ)與臨床研究，自閉癥動(dòng)物模型的建立成為自閉癥研究亟待解決的問(wèn)題。

重要自閉癥基因：

• 自閉癥是由多基因共同作用引起的復(fù)雜遺傳疾病。
• 甲基化CpG島結(jié)合蛋白2（MECP2）基因功能的缺失會(huì)導(dǎo)致Rett syndrome，該癥常發(fā)于女童，患者表現(xiàn)出類似自閉癥的行為特征。而當(dāng)含有MECP2基因的染色體區(qū)段發(fā)生拷貝數(shù)倍增時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致MECP2倍增綜合癥，患者表現(xiàn)出嚴(yán)重自閉癥癥狀。
• MECP2過(guò)表達(dá)的小鼠，常作為研究自閉癥的動(dòng)物模型。但是否可以在盡可能接近人類的動(dòng)物中構(gòu)建疾病模型，以觀察研究人類自閉癥的行為是該研究領(lǐng)域急需解決的問(wèn)題

方法和結(jié)果
1. 選取非人靈長(zhǎng)類—食蟹猴，嘗試建立模型
2. 通過(guò)基于慢病毒侵染的轉(zhuǎn)基因方法，得到了在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性過(guò)表達(dá)人類MECP2的食蟹猴。

3. 通過(guò)序列捕捉、深度測(cè)序及分析定位（圖D），明確外源的人類MECP2基因有效插入了食蟹猴的基因組中（圖C）。同時(shí)采用天昊生物AccuCopy(R)專利技術(shù)驗(yàn)證二代測(cè)序獲得的MECP2基因有效插入拷貝數(shù)，結(jié)果一致性很好（圖E）。免疫印跡及免疫組織化學(xué)染色的證據(jù)顯示人類MECP2轉(zhuǎn)基因能夠在食蟹猴神經(jīng)系統(tǒng)中特異性的表達(dá)。

4. 行為學(xué)測(cè)試結(jié)果。通過(guò)與野生型對(duì)照組的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)MECP2轉(zhuǎn)基因食蟹猴展現(xiàn)出：體重發(fā)育遲緩以及脂肪酸代謝的異常；行為重復(fù)；明顯的焦慮與警惕。最重要的是：轉(zhuǎn)基因猴的社交時(shí)間均顯著低于對(duì)照組。而在學(xué)習(xí)記憶能力測(cè)試中，轉(zhuǎn)基因組雖然沒(méi)有顯示出學(xué)習(xí)能力的異常，但表現(xiàn)出重復(fù)刻板行為。這些結(jié)果與MECP2倍增綜合癥患者的臨床表型非常相似。
5. 通過(guò)精巢異體移植的方法，成功獲得攜帶人類MECP2基因的第二代轉(zhuǎn)基因猴（F1）（圖F）。深度測(cè)序結(jié)果顯示外源的MECP2基因插入位點(diǎn)通過(guò)種系傳遞作用從親代猴遺傳至子代猴的基因組中（圖G），并顯示出孟德?tīng)柺竭z傳分離的現(xiàn)象。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)也表明子代轉(zhuǎn)基因食蟹猴存在自閉癥表型，說(shuō)明自閉癥作為一種遺傳性疾病，在轉(zhuǎn)基因猴模型中得到了很好的體現(xiàn)。

結(jié)論意義深遠(yuǎn)：

• 成功建立了在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性表達(dá)人類自閉癥基因MECP2的轉(zhuǎn)基因食蟹猴模型，該模型穩(wěn)定表現(xiàn)出了類人類自閉癥的表型。
• 通過(guò)精巢異體移植的方法得到了攜帶人類自閉癥基因的子代轉(zhuǎn)基因猴，且發(fā)現(xiàn)其在社交行為方面表現(xiàn)出了與親代相同的類自閉癥表型。
• 建立首個(gè)非人靈長(zhǎng)類模型，為更深入的研究自閉癥的病理及探索治療干預(yù)方法奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：
Liu, Z., et al., Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2. Nature, 2016. advance online publication.
中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心關(guān)于自閉癥非人靈長(zhǎng)類模型的研究成果新聞：http://www.sibs.cas.cn/xwdt/kyjz/201601/t20160126_4525444.html

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天昊助力客戶《Nature》發(fā)文：自閉癥研究獲突破