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       近年來癌癥免疫領(lǐng)域持續(xù)升溫，已然掀起癌癥研究及治療的一場“革命”。然而，癌癥的免疫治療僅對(duì)部分病人有效，如何快速高效的篩選到治療有效的病人，為病人盡可能縮短尋找合適藥物的時(shí)間，同時(shí)盡可能減少無效的治療費(fèi)用，逐漸成為免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。?
2015年Science發(fā)表的文章中，使用全外顯子組測序（whole exome sequencing）及轉(zhuǎn)錄組測序（whole transcriptome sequencing）分析已轉(zhuǎn)移黑色素瘤病人不同基因型對(duì)于Ipilimumab治療效果的影響，找到一些可用于免疫治療病人篩選的證據(jù)。讓我們一起來學(xué)習(xí)一下這個(gè)重磅新發(fā)現(xiàn)吧！
背景:
       雖然2011年FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Ipilimumab單抗上市，用于治療晚期黑色素瘤，但僅有20%的病人使用后能明顯改善預(yù)后。
Ipilimumab單抗能有效阻滯一種叫做細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的分子。CTLA-4可抑制T淋巴細(xì)胞活化。Ipilimumab通過與CTLA-4結(jié)合，阻礙CTLA-4與配體CD80/CD86相互作用，進(jìn)而增加T細(xì)胞的活化和增殖。
研究目標(biāo):
       尋找已轉(zhuǎn)移黑色素瘤病人中可預(yù)測Ipilimumab單抗治療效果和預(yù)后的臨床基因表型。
材料與方法:
       1、110例接受Ipilimumab治療的已轉(zhuǎn)移黑色素瘤的病人活檢樣本進(jìn)行全外顯子組測序（whole exome sequencing）。
       2、其中40例病人進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序（whole transcriptome sequencing）。

結(jié)果:

1. 通過對(duì)110位接受Ipilimumab治療的病人進(jìn)行全外顯子組測序（whole exome sequencing），并結(jié)合臨床預(yù)后數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)非同義突變（Mutation）及新生抗原（Neoantigen）的數(shù)量與病人預(yù)后顯著相關(guān)，并且二者數(shù)量有很強(qiáng)的正相關(guān)性。

2. 隨后針對(duì)40位病人進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序（whole transcriptome sequencing）并結(jié)合全外顯子組測序（whole exome sequencing）數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)大部分新生抗原（Neoantigen）在腫瘤中都有表達(dá)。

3. 進(jìn)一步分析轉(zhuǎn)錄組測序（whole transcriptome sequencing）數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與新生抗原（Neoantigen）密切相關(guān)的細(xì)胞毒活性基因表達(dá)量與病人預(yù)后顯著相關(guān)。

結(jié)論:
       1、首次闡明了新生抗原（Neoantigen）的數(shù)量、細(xì)胞毒活性基因、免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)量有可能在癌癥的免疫治療中發(fā)揮重要作用。
       2、更為重要的是，全外顯子組測序（whole exome sequencing）和轉(zhuǎn)錄組測序（whole transcriptome sequencing）聯(lián)合分析更有利于找到癌癥免疫療法應(yīng)答/抵抗基因，為臨床篩選免疫治療敏感的病人提供理論依據(jù)。
參考文獻(xiàn):
       Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma. Science. 2015 Oct 9;350(6257):207-11. doi: 10.1126/science.aad0095.

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癌癥免疫療法的精確制導(dǎo)重磅武器—二代測序