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預(yù)防出生缺陷第一步，孕前篩查是根本
“出生缺陷”，即通俗所言之“先天性畸形”，是指嬰兒出生前發(fā)生的身體結(jié)構(gòu)、功能或代謝異常的現(xiàn)象。
注1：出生缺陷可由染色體畸變、基因突變等遺傳因素或環(huán)境因素引起，也可由這兩種因素交互作用或其他不明原因所致。
注2：出生缺陷通常包括先天畸形、染色體異常、遺傳代謝性疾病、功能異常如盲、聾和智力障礙等。
√ 我國是出生缺陷高發(fā)國
我國是人口大國，是出生缺陷高發(fā)國家。根據(jù)2012年9月原衛(wèi)生部發(fā)布的《中國出生缺陷防治報(bào)告(2012)》統(tǒng)計(jì)，目前我國出生缺陷發(fā)生率在5.6%左右，每年新增出生缺陷數(shù)約90萬例，其中出生時(shí)臨床明顯可見的出生缺陷約有25萬例。根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球低收入國家的出生缺陷發(fā)生率為6.42%，中等收入國家為5.57%，高收入國家為4.72%。
√ 出生缺陷是胚胎死亡和先天殘疾的主要原因
出生缺陷是導(dǎo)致早期流產(chǎn)、死胎、圍產(chǎn)兒死亡、嬰幼兒死亡和先天殘疾的主要原因，不但嚴(yán)重危害兒童生存和生活質(zhì)量，影響家庭幸福和諧，也會造成巨大的潛在壽命損失和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。出生缺陷已成為影響人口素質(zhì)和群體健康水平的公共衛(wèi)生問題，如不及時(shí)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，出生缺陷將嚴(yán)重制約我國嬰兒死亡率的進(jìn)一步下降和人均期望壽命的提高。
√ 我國主要的出生缺陷疾病
據(jù)統(tǒng)計(jì)近20年來，由于環(huán)境污染以及基因的變異因素，新生兒出生有缺陷者的發(fā)病率有逐漸增高趨勢。全國每年新增主要出生缺陷疾病為：先天性心臟病、神經(jīng)管缺陷、唇裂和腭裂、先天性聽力障礙、唐氏綜合征、先天性甲狀腺功能減低癥、苯丙酮尿癥。讓人痛心的是，目前我國棄嬰、棄兒，絕大多數(shù)都是這些先天性疾病或肢體殘疾的嬰兒。
√ 出生缺陷疾病的影響
每年神經(jīng)管畸形（唇腭裂等）造成的直接經(jīng)濟(jì)損失超過2億元人民幣，先天愚型病例的治療費(fèi)用每年超過20億人民幣。按照年出生缺陷發(fā)生率為5.6%預(yù)計(jì)出生缺陷總量，2018年全國出生人口預(yù)計(jì)為1744萬人，其中預(yù)計(jì)出生缺陷總數(shù)為98萬；而到2020年，出生人口將非常巧合的為2020萬人，而預(yù)計(jì)出生缺陷總數(shù)將達(dá)到驚人的113萬人。
出生缺陷主要有兩大原因，一是遺傳因素占25%，二是環(huán)境因素占10%，而大多數(shù)是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，這兩種因素兼并及原因不明占65%。遺傳性因素主要包括：
1. 染色體病：先天染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變而發(fā)生的疾病?？蓙碜愿改高z傳或胚胎發(fā)育過程中發(fā)生突變。
① 染色體數(shù)目異常：包括三體綜合癥、單體綜合癥及多倍體、嵌合體。
②染色體結(jié)構(gòu)異常：包括染色體缺失、移位、倒位等。
2. 單基因?。悍厦系聽栠z傳規(guī)律。
3. 多基因?。河蛇z傳和環(huán)境多種因素共同決定。如唇腭裂、神經(jīng)管缺陷、高血壓、糖尿病、胃潰瘍、精神分裂癥等。有一系列因素能影響多基因病風(fēng)險(xiǎn)率的大小。
出生缺陷疾病是多種多樣的，其基因突變的類型也很多樣，不僅僅是點(diǎn)突變，存在很多特殊突變，如拷貝數(shù)變異，倒位，高度重復(fù)序列，融合基因等。很多疾病中，特殊突變占主要比例。如特殊突變FMR1 CGG重復(fù)(>55)突變導(dǎo)致的脆性X綜合征，占比100%；SMN1基因缺失突變約占到了脊肌萎縮癥發(fā)病原因的95%；血友病A的突變現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)300多種，包括點(diǎn)突變，小的基因缺失引起輕度FVIII缺乏。終止密碼子，大的基因缺失，插入，移位，無義突變等；其中FVIII 內(nèi)含子倒位突變引起FVIII嚴(yán)重缺乏占比50%以上。CYP21A2融合基因以及基因轉(zhuǎn)換突變等導(dǎo)致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥；因此，出生缺陷檢測或篩查不能只簡單的針對點(diǎn)突變。
√ 無治療手段型
大部分的出生缺陷由于其遺傳物質(zhì)的改變，并無有效的治療手段，如重型地貧患者，神經(jīng)肌肉萎縮患者等。
這種類型的出生缺陷可通過早期檢測發(fā)現(xiàn)疾病。加強(qiáng)對患兒的護(hù)理，可對其改善一定的生活質(zhì)量。對家庭而言，由于有些疾病發(fā)病比較晚，待發(fā)現(xiàn)患兒病情時(shí)，父母可能已錯過最佳生育年齡，導(dǎo)致失獨(dú)。因此父母可考慮再生一個(gè)健康寶寶（必要時(shí)可通過第三代試管嬰兒），做好孕前檢查，孕期做好產(chǎn)檢及產(chǎn)前診斷。
√ 智力低下型
大部分的染色體微缺失微重復(fù)疾病都有不同程度的智力受損的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為中度到重度智力低下、特殊面容等，如21-三體綜合征(唐氏)，Prader-Willi綜合征以及Angelman綜合征等。這部分患兒存活時(shí)間比較長，平均可達(dá)40-50周歲。
目前無有效治療方法，但語言訓(xùn)練對患兒相當(dāng)助益。另外，感覺綜合療法也是一種必要的輔助治療。
√ 只能對癥治療，影響正常生活型
有部分神經(jīng)系統(tǒng)，肌肉皮膚類的疾病，比如X-性連鎖魚鱗病，Leber遺傳性視神經(jīng)病，進(jìn)行性眼外肌麻痹等，合并多種臨床癥狀，如皮膚干燥，或視力下降，或眼球運(yùn)動障礙，漸進(jìn)性的肌無力等。
可通過臨床的一些對癥治療，雖無法根治，但可臨床緩解癥狀，保存自理能力。
√ 出生后干預(yù)可正常生活型
① 一些代謝類的遺傳病，如苯丙酮尿癥，甲基丙二酸血癥，肝豆?fàn)詈俗冃缘?，因?yàn)榫S持機(jī)體正常代謝所必需的某些由多肽和（或）蛋白組成的酶、受體、載體及膜泵生物合成發(fā)生遺傳缺陷，導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。
這種類型的出生缺陷可通過減少代謝缺陷造成的毒性物質(zhì)蓄積、補(bǔ)充正常需要物質(zhì)、酶或進(jìn)行基因醫(yī)療。大多數(shù)遺傳代謝病以飲食治療為主，部分疾患可通過維生素、輔酶等進(jìn)行治療。通過對癥治療許多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、學(xué)習(xí)和工作。
② 遺傳性耳聾患者，由于耳聾的發(fā)生率非常高，中國每年新增的聾兒在6萬左右，其中包括50%的遲發(fā)性耳聾。
耳聾的干預(yù)可根據(jù)其臨床表型進(jìn)行選擇，如先天性的耳聾患者可及時(shí)佩戴人工耳蝸，以免因聾致??；后天性的耳聾，如彭德萊綜合癥，是由于基因SLC26A4的突變導(dǎo)致，則需避免劇烈的體育活動，一旦頭部受傷，有可能引起聽力的突然下降。藥物性耳聾可避免服用相關(guān)的致聾藥物防止耳聾的發(fā)生。
所以說，出生缺陷越早發(fā)現(xiàn)，越早治療越好。出生缺陷哪怕早一秒發(fā)現(xiàn)進(jìn)行治療，效果都優(yōu)于遲一秒的治療。
若是能在孕產(chǎn)前提前發(fā)現(xiàn)異常的存在，及時(shí)干預(yù)或終止妊娠，可避免患兒出生。
√ 智力低下型
大部分的染色體微缺失微重復(fù)疾病都有不同程度的智力受損的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為中度到重度智力低下、特殊面容等，如21-三體綜合征(唐氏)，Prader-Willi綜合征以及Angelman綜合征等。這部分患兒存活時(shí)間比較長，平均可達(dá)40-50周歲。
目前無有效治療方法，但語言訓(xùn)練對患兒相當(dāng)助益。另外，感覺綜合療法也是一種必要的輔助治療。
√ 只能對癥治療，影響正常生活型
有部分神經(jīng)系統(tǒng)，肌肉皮膚類的疾病，比如X-性連鎖魚鱗病，Leber遺傳性視神經(jīng)病，進(jìn)行性眼外肌麻痹等，合并多種臨床癥狀，如皮膚干燥，或視力下降，或眼球運(yùn)動障礙，漸進(jìn)性的肌無力等。
可通過臨床的一些對癥治療，雖無法根治，但可臨床緩解癥狀，保存自理能力。
√ 出生后干預(yù)可正常生活型
① 一些代謝類的遺傳病，如苯丙酮尿癥，甲基丙二酸血癥，肝豆?fàn)詈俗冃缘?，因?yàn)榫S持機(jī)體正常代謝所必需的某些由多肽和（或）蛋白組成的酶、受體、載體及膜泵生物合成發(fā)生遺傳缺陷，導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。
這種類型的出生缺陷可通過減少代謝缺陷造成的毒性物質(zhì)蓄積、補(bǔ)充正常需要物質(zhì)、酶或進(jìn)行基因醫(yī)療。大多數(shù)遺傳代謝病以飲食治療為主，部分疾患可通過維生素、輔酶等進(jìn)行治療。通過對癥治療許多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、學(xué)習(xí)和工作。
② 遺傳性耳聾患者，由于耳聾的發(fā)生率非常高，中國每年新增的聾兒在6萬左右，其中包括50%的遲發(fā)性耳聾。
耳聾的干預(yù)可根據(jù)其臨床表型進(jìn)行選擇，如先天性的耳聾患者可及時(shí)佩戴人工耳蝸，以免因聾致??；后天性的耳聾，如彭德萊綜合癥，是由于基因SLC26A4的突變導(dǎo)致，則需避免劇烈的體育活動，一旦頭部受傷，有可能引起聽力的突然下降。藥物性耳聾可避免服用相關(guān)的致聾藥物防止耳聾的發(fā)生。
所以說，出生缺陷越早發(fā)現(xiàn)，越早治療越好。出生缺陷哪怕早一秒發(fā)現(xiàn)進(jìn)行治療，效果都優(yōu)于遲一秒的治療。
若是能在孕產(chǎn)前提前發(fā)現(xiàn)異常的存在，及時(shí)干預(yù)或終止妊娠，可避免患兒出生。
出生缺陷不僅影響兒童的生命健康和生活質(zhì)量，而且影響整個(gè)國家人口素質(zhì)和人力資源的健康存量，影響經(jīng)濟(jì)社會的可持續(xù)發(fā)展。為了預(yù)防和減少出生缺陷發(fā)生，國家提出了出生缺陷的三級干預(yù)策略：
Ⅰ級干預(yù)：孕前咨詢和檢查
主要內(nèi)容包括
①孕前醫(yī)學(xué)檢查，是否有適合懷孕的生理基礎(chǔ)；
②孕前葉酸與維生素的補(bǔ)充，減少胎兒畸形的發(fā)生；
③孕前基因攜帶者篩查(如脊肌萎縮癥等)，夫婦如為攜帶者進(jìn)行胚胎植入前基因遺傳學(xué)診斷(PGD) 或懷孕后產(chǎn)前基因檢測；
④對不良孕產(chǎn)史夫婦進(jìn)行染色體檢查，如為染色體異常攜帶者進(jìn)行胚胎植入前基因篩查(PGS) 或產(chǎn)前染色體(染色體芯片) 檢查；
⑤對單基因病患兒及其父母進(jìn)行相關(guān)基因診斷，明確基因缺陷后進(jìn)行PGD或產(chǎn)前基因診斷，使得出生缺陷阻斷于孕前。
Ⅱ級干預(yù)：產(chǎn)前檢查
即在孕期進(jìn)行產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷，減少出生缺陷兒的出生。
主要內(nèi)容包括
①染色體病篩查與診斷：染色體病由于其危害大，且無有效的治療措施，嚴(yán)重影響身心健康，是最嚴(yán)重的出生缺陷。常見技術(shù)有染色體病篩查(早孕期孕婦血清+超聲篩查、中孕期孕婦血清篩查、胎兒游離DNA染色體非整倍體無創(chuàng)基因檢測)、細(xì)胞遺傳學(xué)診斷(染色體核型分析)、分子細(xì)胞遺傳學(xué)診斷(熒光原位雜交技術(shù)、染色體芯片技術(shù)、MLPA技術(shù))等；
②基因(分子)診斷：出生缺陷的發(fā)生不外乎遺傳與環(huán)境兩種因素，或遺傳與環(huán)境的交互作用，即使主要是環(huán)境因素導(dǎo)致的出生缺陷，也存在遺傳背景(遺傳敏感性)，基因檢測不僅能對單基因病做出精準(zhǔn)的診斷，同樣可發(fā)現(xiàn)許多環(huán)境因素導(dǎo)致的基因突變引發(fā)的出生缺陷。目前基因診斷手段主要包括一代、二代測序平臺，全外顯子測序、全基因組測序、染色體拷貝數(shù)檢測等；
③超聲篩查與影像學(xué)診斷： 近十年來影像學(xué)技術(shù)尤其是超聲技術(shù)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，可診斷出 85%以上的胎兒結(jié)構(gòu)畸形，為出生缺陷Ⅱ級干預(yù)提供了最為有效的技術(shù)手段。包括胎兒超聲心動圖檢查技術(shù)，系統(tǒng)超聲篩查、核磁共振（MRI）技術(shù)進(jìn)行胎兒結(jié)構(gòu)畸形檢查等。
Ⅲ級干預(yù)：新生兒疾病篩查
許多出生缺陷尤其是遺傳代謝病如能及早發(fā)現(xiàn)，采取有效干預(yù)措施，可避免致殘，也是出生缺陷Ⅲ級干預(yù)最有效的措施之一。
目前可針對先天性甲狀腺功能減退癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、有機(jī)酸代謝病、脂肪酸代謝病、氨基酸代謝病等三十余個(gè)病種以及聽力障礙進(jìn)行新生兒疾病篩查，但缺乏多種遺傳病的篩查體系。
三級預(yù)防中，一級預(yù)防是在孕前進(jìn)行夫婦生理及遺傳的檢測，配合產(chǎn)前診斷阻斷出生缺陷兒的出生，可以從根本上找到出生缺陷的產(chǎn)生的原因并加以控制。生理檢測已開展多年，其中的孕前基因攜帶者篩查是非常關(guān)鍵的，但鮮少開展。
針對擴(kuò)展性攜帶者篩查服務(wù)(即大眾遺傳病攜帶者篩查)，2015年ACMG(美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會)和ACOG(美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會)的聯(lián)合聲明給出了以下考慮與建議：
• 對于育齡期女性，攜帶者篩查最好在妊娠前進(jìn)行。
• 配子供者在進(jìn)行其他篩查檢測之前，也應(yīng)進(jìn)行攜帶者篩查。
• 妊娠前篩查可以以序貫方式開展，如夫婦一方先篩查，如果任一疾病陽性，其配偶再進(jìn)行該病的篩查檢測；另一策略是夫婦雙方同步篩檢。
• 在孕期，序貫篩查還是同步篩檢，可根據(jù)孕周、配偶能否接受檢測，當(dāng)?shù)亻_展項(xiàng)目的具體情況、以及受檢者意愿等因素來決定。同步篩查在檢測周期上有優(yōu)勢，有利于進(jìn)行診斷性檢測與生育選擇。
• 對于有某種遺傳病家族史的患者，需要進(jìn)行遺傳咨詢幫助其評估患病風(fēng)險(xiǎn)、家族中的變異，以便選擇最為適合的篩查檢測。
• 擴(kuò)展性攜帶者篩查并不能替代遺傳咨詢或者家庭風(fēng)險(xiǎn)評估。對于篩查結(jié)果為特定遺傳病攜帶者的夫婦，可以推薦其進(jìn)行診斷性檢測。
為了要做真正意義上的攜帶者篩查，就必須要以低成本完成對多種特殊突變的一并篩查，天昊檢驗(yàn)針對備孕或孕早期(孕16周以前)的婦女及其配偶，運(yùn)用多項(xiàng)自主研發(fā)的創(chuàng)新基因檢測技術(shù)，包括SNPscan®、iMLDR®、CNVplex®、AQ-PLP™、多重?zé)晒釶CR、LD-PCR等多項(xiàng)技術(shù)組合，針對20種隱性遺傳病相關(guān)23個(gè)基因的449個(gè)突變位點(diǎn)進(jìn)行快速、準(zhǔn)確、低成本的篩檢和驗(yàn)證，包括點(diǎn)突變、缺失、重復(fù)、基因融合、短串聯(lián)重復(fù)突變以及基因倒位突變等，為臨床醫(yī)師提供參考，可有效預(yù)防出生缺陷。
天昊檢驗(yàn)隱性遺傳病攜帶者篩查雖基于一代測序平臺，針對20種高發(fā)遺傳病，但結(jié)合天昊專利技術(shù)，其檢出率與基因NGS上百種遺傳病陽性檢出率幾乎一致，因?yàn)橐恍┨厥獾母甙l(fā)遺傳病并非由于點(diǎn)突變造成，NGS對于這類的遺傳病無法檢測。而天昊用不同的技術(shù)平臺搭配，以較低成本完成對這些特殊突變的高發(fā)遺傳病進(jìn)行檢測，提高了隱性遺傳病的檢出率。
如以下幾種疾病：
特殊突變FMR1 CGG重復(fù)(>55)突變導(dǎo)致的脆性X綜合征新生兒發(fā)病率0.4‰~0.67‰。其中男性群體中發(fā)病率為1：4000，女性群體中發(fā)病率1：6000。脆性X綜合征的發(fā)病率相當(dāng)于至少40種發(fā)病率是1/10萬的低發(fā)遺傳病。
F8倒位基因突變導(dǎo)致的血友病A發(fā)病率1:4000 - 1:5000(活產(chǎn)男嬰)，相當(dāng)于至少25種發(fā)病率是1/10萬的低發(fā)遺傳病。
CYP21A2融合基因以及基因轉(zhuǎn)換突變等導(dǎo)致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的發(fā)病率：經(jīng)典型1.1/10萬，非經(jīng)典型1‰。非經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的發(fā)病率相當(dāng)于100種發(fā)病率是1/10萬的低發(fā)遺傳病。
脊肌萎縮癥的發(fā)病率為1/6000~1/10000，其中SMN1基因缺失突變約占到了脊肌萎縮癥發(fā)病原因的95%。由SMN1基因缺失突變導(dǎo)致的脊肌萎縮癥的發(fā)病率相當(dāng)于約17種發(fā)病率是1/10萬的低發(fā)遺傳病。
天昊基因自創(chuàng)立之初堅(jiān)持以技術(shù)創(chuàng)新作為公司發(fā)展核心動力，基于目前國際流行的基因檢測平臺開發(fā)了多項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)， 其中包括AccuCopy®多重基因拷貝數(shù)檢測技術(shù)，CNVplex®高通量基因拷貝數(shù)檢測技術(shù)，iMLDR®多重SNP及突變分析技術(shù)，SNPscan®高通量SNP及突變分析技術(shù)，EasyTarget®多重基因片段快速富集技術(shù)， SNPseq®超高通量SNP及突變分析技術(shù)，CNVseq®超高通量基因拷貝數(shù)檢測技術(shù)等具有國際水平的專利技術(shù)，希望通過自主研發(fā)的創(chuàng)新技術(shù)促進(jìn)國內(nèi)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳研究以及人類各種疑難疾病的致病機(jī)理的探索，同時(shí)利用這些技術(shù)開發(fā)適合臨床應(yīng)用的各類基因檢測產(chǎn)品，服務(wù)于我國人民大眾的健康事業(yè)，同時(shí)還致力于科研相關(guān)試劑的研制與開發(fā)工作。
天昊檢驗(yàn)廣泛布局健康領(lǐng)域、積極開發(fā)疾病檢測產(chǎn)品，目前主要針對家族性遺傳疾病的臨床診斷提供全面高效的產(chǎn)品與服務(wù)。